脂質(zhì)作為癌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵組分,其獲取機制備受關(guān)注。最新研究揭示,循環(huán)系統(tǒng)中脂蛋白的攝取能力竟是決定癌癥鐵死亡(ferroptosis)敏感性的"生死開關(guān)"。通過全基因組篩選,科學(xué)家發(fā)現(xiàn)硫酸化糖胺聚糖(sulfated GAGs)錨定在細(xì)胞表面蛋白聚糖上,形成獨特的"脂蛋白捕獲網(wǎng)"。當(dāng)富含α-生育酚(α-toc)的脂蛋白被內(nèi)化后,這種維生素E家族成員能有效中和脂質(zhì)過氧化,使腫瘤細(xì)胞獲得強大的抗鐵死亡能力。
基因編輯實驗顯示,阻斷GAG生物合成或酶解細(xì)胞表面GAGs后,腫瘤細(xì)胞對鐵死亡的敏感性顯著提升,小鼠模型中的腫瘤生長也受到明顯抑制。值得注意的是,人類腎透明細(xì)胞癌組織中的硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)水平和脂蛋白源性α-toc含量均顯著高于正常腎組織,這為這類"脂質(zhì)成癮"型腫瘤的靶向治療提供了新思路。該研究不僅闡明了GAG-脂蛋白軸在腫瘤抗氧化防御中的核心作用,更為代謝干預(yù)抗癌策略開辟了新途徑。
《Nature》:Glycosaminoglycan-driven lipoprotein uptake protects tumours from ferroptosis