【制藥網(wǎng) 行業(yè)動(dòng)態(tài)】在近期美國(guó)化學(xué)會(huì)(ACS)2025 舉行的春季會(huì)議上，來自百時(shí)美施貴寶、阿斯利康、輝瑞、拜耳等藥企的 10 余款處于臨床試驗(yàn)階段或即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)的小分子藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)頭次公開亮相，展示了醫(yī)藥領(lǐng)域在新藥研發(fā)方面的新進(jìn)展。這些創(chuàng)新藥物覆蓋了腫瘤、代謝疾病、感染性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多個(gè)治療領(lǐng)域，有望為患者帶來新的治療選擇。
 

　　其中，百時(shí)美施貴寶公布2個(gè)候選藥物，分別為BMS-986458、BMS-986238。BMS-986458是一種基于 CRBN E3連接酶的蛋白降解劑，可選擇性靶向BCL6蛋白，目前正在開發(fā)用于治療B-NHL。臨床前研究表明，BMS-986458能夠快速且持續(xù)地降解BCL6，并對(duì)CRBN的常見新底物(neosubstrate)表現(xiàn)出高度選擇性。在淋巴瘤動(dòng)物模型中，BMS-986458顯示出優(yōu)異的體內(nèi)抗腫瘤活性和良好的口服生物利用度。目前，該藥物已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段(NCT06090539)，旨在評(píng)估其單藥或聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)療法治療復(fù)發(fā)/難治性B-NHL的安全性和初步療效。
 

　　BMS-986238是百時(shí)美施貴寶在BMS-986189的基礎(chǔ)上開發(fā)的第二代大環(huán)肽類藥物，通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化成功克服了一代藥物半衰期短的局限性，MS-986238已于近期完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)(NCT06568458)。該藥物可采用每周1次皮下注射或每日1次口服給藥方案，為臨床使用提供靈活性。
 

　　阿斯利康公布的AZD2389是一種新型FAP抑制劑，其分子結(jié)構(gòu)中的腈基團(tuán)可與FAP蛋白形成共價(jià)結(jié)合，從而高效抑制其活性，適應(yīng)癥為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎。臨床前研究結(jié)果顯示，在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中，AZD2389可顯著改善組織學(xué)纖維化程度，且耐受性良好?；谶@些積極數(shù)據(jù)，AZD2389目前正在肝纖維化及代償性肝硬化患者中進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT06750276)，以進(jìn)一步評(píng)估其療效與安全性。
 

　　輝瑞公布的PF-07853578是一種靶向PNPLA3 I148M突變體的小分子共價(jià)抑制劑，適應(yīng)癥為代謝功能障礙相關(guān)性脂肪肝。該藥物分子中的氨基甲酸酯基團(tuán)可特異性結(jié)合PNPLA3 I148M的催化絲氨酸殘基，形成共價(jià)鍵，促使突變蛋白從脂滴中清除，并進(jìn)一步通過蛋白酶體途徑降解致病蛋白。目前，PF-07853578已完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)(NCT05890105)。
 

　　拜耳公布的BAY 3389934的適應(yīng)癥為敗血癥引起的凝血功能障礙。該產(chǎn)品是一種靜脈注射用短效FⅡa/FⅩa雙因子抑制劑，其分子設(shè)計(jì)采用代謝不穩(wěn)定的酯結(jié)構(gòu)，可實(shí)現(xiàn)快速清除。這一特性使得其在重癥監(jiān)護(hù)環(huán)境下能夠精確調(diào)控抗凝強(qiáng)度，為敗血癥相關(guān)凝血病的治療提供了更安全的干預(yù)手段。目前，該產(chǎn)品已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段(NCT06854640)。
 

　　此外，頭次公開亮相的小分子藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)還包括Blacksmith Medicines的FG-2101，適應(yīng)癥為革蘭氏陰性菌感染；Prelude Therapeutics的PRT3789，適應(yīng)證為實(shí)體瘤；Repare Therapeutics的RP-1664，適應(yīng)癥為實(shí)體瘤，兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤；Alkermes的ALKS 2680，適應(yīng)癥為發(fā)作性睡病，特發(fā)性嗜睡癥；Iama Therapeutics的IAMA-6，適應(yīng)癥為神經(jīng)系統(tǒng)疾??；Oric Pharmaceuticals的ORIC-114，適應(yīng)癥為攜帶EGFR或HER2基因20號(hào)外顯子插入突變的非小細(xì)胞肺癌；Cytokinetics的CK-4021586，適應(yīng)癥為射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭(HFpEF)。
 

　　其中，F(xiàn)G-2101作為一種新型LpxC抑制劑，展現(xiàn)出選擇性和廣譜抗菌活性，并在動(dòng)物模型中顯示出良好的靜脈注射和口服活性。PRT3789是一種基于合成致死策略開發(fā)的SMARCA2蛋白降解劑，專門針對(duì)SMARCA4缺陷型腫瘤。ALKS 2680是一種靶向OX2R的新型大環(huán)化合物，該受體在調(diào)節(jié)人體睡眠-覺醒周期中起關(guān)鍵作用，基于對(duì)OX2R配體結(jié)合特征的研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)小分子配體通常呈現(xiàn)C形構(gòu)象。
 

　　這些小分子藥物代表了當(dāng)前醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的新成果，涵蓋了多個(gè)未被滿足的臨床需求領(lǐng)域。隨著這些藥物臨床試驗(yàn)的推進(jìn)，期待它們能夠?yàn)榛颊邘砀行У闹委煼桨?，改善全球患者的健康狀況。
 

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