【制藥網(wǎng) 行業(yè)動(dòng)態(tài)】2025 年 7 月 10 日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)公布的 202 封完整回復(fù)函(CRL)，再次將中國(guó)創(chuàng)新藥企的國(guó)際化之路推向焦點(diǎn)，其涉及 2020 至 2024 年間藥品或生物制品的審批申請(qǐng)，其中有四家中國(guó)藥企，分別是浙江創(chuàng)新生物、綠葉制藥、百奧泰及康方生物。
 

　　在此次公布中，浙江創(chuàng)新生物申報(bào)的鹽酸萬(wàn)古霉素注射液(NDA 210274)備受關(guān)注。該產(chǎn)品先后于 2018、2020 和 2021 年三次被 FDA 拒絕批準(zhǔn)。FDA 多次指出，其生產(chǎn)設(shè)施存在不合規(guī)情況，而企業(yè)此前的回應(yīng)并未完全解決所有缺陷。同時(shí)，在處方信息方面，當(dāng)前提交的 PI 未完全符合格式和內(nèi)容規(guī)定，需按照 21 CFR 201.56 (a)、(d) 和 201.57 的相關(guān)法規(guī)要求進(jìn)行改正。包裝標(biāo)簽也有問(wèn)題，容器標(biāo)簽的儲(chǔ)存溫度單位標(biāo)注不規(guī)范，如 “68°” 后缺少華氏度符號(hào)(F)。此外，安全性報(bào)告不足，提供的報(bào)告沒能充分涵蓋所有適應(yīng)癥和研究，在定性定量結(jié)合上存在欠缺。
 

　　浙江創(chuàng)新生物的鹽酸萬(wàn)古霉素注射液因生產(chǎn)設(shè)施反復(fù)不合規(guī)、標(biāo)簽標(biāo)注疏漏(如溫度單位缺失符號(hào))及安全性報(bào)告不充分，歷經(jīng)三次申請(qǐng)仍鎩羽而歸。
 

　　綠葉制藥的利培酮緩釋注射懸液(NDA 212849)也遭遇兩次被拒。在臨床研究中，有三名患者出現(xiàn)無(wú)法解釋的血藥濃度突增，F(xiàn)DA 因此質(zhì)疑該產(chǎn)品存在 “劑量突釋” 風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，該產(chǎn)品還存在生物等效性證據(jù)不足的問(wèn)題，其安全根基遭受嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。
 

　　同樣因證據(jù)不達(dá)標(biāo)而被拒的，還有百奧泰的貝伐珠單抗生物類似藥，其關(guān)鍵的血清選擇性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)未達(dá)標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致藥效對(duì)比證據(jù)失效；此外該藥的微生物學(xué)與生產(chǎn)控制環(huán)節(jié)亦存疏漏。
 

　　據(jù)悉，百奧泰申報(bào)的 BAT1706(貝伐珠單抗生物類似物)早在 2021 年就被 FDA 拒絕批準(zhǔn)。
 

　　康方生物的 AK105(派安普利單抗)在 2024 年 1 月收到 CRL。頭次申請(qǐng)時(shí)，提交的數(shù)據(jù)雖證明了其在鼻咽癌治療中展現(xiàn)潛力，但臨床數(shù)據(jù)未能顯著超越現(xiàn)有療法，且缺乏穩(wěn)定生產(chǎn)細(xì)胞庫(kù)，未能滿足加速批準(zhǔn)條件?！?
 

　　業(yè)內(nèi)表示，CRL 并非終結(jié)性判決，而是 FDA 對(duì)藥品申請(qǐng)的 “改進(jìn)清單”。這份清單往往直指藥品研發(fā)的核心環(huán)節(jié)：臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性、生產(chǎn)工藝的合規(guī)性、種族差異的臨床證據(jù)，或是標(biāo)簽說(shuō)明的科學(xué)性。浙江創(chuàng)新生物的鹽酸萬(wàn)古霉素注射液三次被拒，透露出抗生素類藥物在國(guó)際市場(chǎng)面臨的特殊挑戰(zhàn) —— 既要證明與原研藥的生物等效性，又要應(yīng)對(duì)全球抗生素耐藥性治理帶來(lái)的額外監(jiān)管要求。而綠葉制藥的利培酮緩釋注射懸液作為精神類長(zhǎng)效制劑，其給藥周期、代謝路徑的種族差異數(shù)據(jù)，可能成為 FDA 關(guān)注的核心痛點(diǎn)。?
 

　　從行業(yè)視角看，這些挫折并非偶然。中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)在過(guò)去十年經(jīng)歷了從 “仿創(chuàng)結(jié)合” 到 “全球新” 的跨越式發(fā)展，但國(guó)際化能力的建設(shè)仍顯滯后。FDA 的審批邏輯建立在 “以患者為中心” 的風(fēng)險(xiǎn)收益評(píng)估體系上，其核心要求是 “數(shù)據(jù)說(shuō)了算”。
 

　　而更深層的挑戰(zhàn)在于監(jiān)管體系的差異。FDA 的審批標(biāo)準(zhǔn)具有 “動(dòng)態(tài)適應(yīng)性”，會(huì)根據(jù)全球臨床實(shí)踐不斷更新要求。例如，近年來(lái) FDA 對(duì)臨床試驗(yàn)中的種族多樣性要求愈發(fā)嚴(yán)格，而中國(guó)藥企早期臨床試驗(yàn)多以本土患者為樣本，缺乏不同人種的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，這可能導(dǎo)致審批時(shí)需要補(bǔ)充額外試驗(yàn)，延長(zhǎng)上市周期。此外，F(xiàn)DA 對(duì)藥品全生命周期的監(jiān)管理念 —— 從研發(fā)到生產(chǎn)、流通的全鏈條合規(guī)，與國(guó)內(nèi)階段性監(jiān)管的習(xí)慣存在差異，這要求中國(guó)藥企在國(guó)際化布局中，必須提前構(gòu)建符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量管理體系。?
 

　　但挫折中亦有積極信號(hào)。這些 CRL 恰恰說(shuō)明中國(guó)創(chuàng)新藥已進(jìn)入全球競(jìng)爭(zhēng)階段。相較于十年前中國(guó)藥企在國(guó)際舞臺(tái)的 “失語(yǔ)”，如今能夠獲得 FDA 的詳細(xì)反饋，本身就是產(chǎn)業(yè)實(shí)力提升的證明。貝達(dá)藥業(yè)的?？颂婺嵩?2011 年因臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不足撤回 FDA 申請(qǐng)，卻在 2023 年憑借更新的國(guó)際多中心數(shù)據(jù)重啟國(guó)際化；恒瑞醫(yī)藥的 PD-1 抑制劑雖然初期遇挫，但通過(guò)與美國(guó)公司合作補(bǔ)充臨床試驗(yàn)，正逐步接近審批終點(diǎn)。這些案例印證了一個(gè)規(guī)律：國(guó)際化從來(lái)不是 “一蹴而就” 的沖刺，而是 “精雕細(xì)琢” 的馬拉松。?
 

　　面對(duì) FDA 的 “拒絕函”，中國(guó)藥企正在構(gòu)建多元化的應(yīng)對(duì)策略。有的企業(yè)選擇與國(guó)際 CRO(合同研究組織)深度合作，從臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段就引入 FDA 的合規(guī)標(biāo)準(zhǔn)；有的通過(guò)海外并購(gòu)建立本地化研發(fā)團(tuán)隊(duì)，直接對(duì)接監(jiān)管機(jī)構(gòu)；更多企業(yè)則在 “全球新” 藥物研發(fā)中，提前納入不同種族的臨床數(shù)據(jù)。這些努力正在逐步顯現(xiàn)成效。
 

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